Внешний вид товара может отличаться от изображённого на фотографии.

Юперио, тбл п/п/о 50мг №28

Лекарственная форма: уп.
Производитель: Новартис Нева ООО
Страна: Россия
Код: 10010539

2246Р
Купить товар с доставкой.
Доставим по Москве при оплате онлайн от 200р.
Забрать из
ближайшей
аптеки
Купить
в один
клик

Инструкция

Найдено в аптеках, выбрать товар для брони
Посмотреть на карте
Аптека
Метро
Адрес
Цена в аптеке,
руб.
Цена при заказе на сайте
 
Аптека ЭкономЪ на Новокузнецкой
время работы: круглосуточно
Новокузнецкая
Москва, ул. Большая Татарская, д. 3
+7 (499) 499-29-23
2345
2278
Аптека ЭкономЪ на Юго-Западной
время работы: круглосуточно
Юго-Западная
Москва, ул. Покрышкина, д. 7к1с1
+7 (499) 375-81-85
2298
2246
Аптека Экономъ
время работы: 09:00 – 21:00
Солнцево
119620, г. Москва, Москва, Солнцевский проспект, д. 9
+7 (495) 409-26-65
2319
2260
Аптека ЭкономЪ Новопеределкино
время работы: круглосуточно
Новопеределкино
119633, г. Москва, ул. Новопеределкинская, д. 11А
+7 (499) 381-54-53
2325
2274
Аптека ЭкономЪ Южная
время работы: круглосуточно
Южная
117525, г. Москва, ул. Днепропетровская, д. 3, к. 1
+7 (499) 347-67- 38
2339
2276
Аптека ЭкономЪ Новоясеневская
время работы: Круглосуточно
Ясенево
г.Москва, ул.Рокотова д.5
8(499) 409 26 52
2349
2291
Аптека ЭкономЪ Свиблово
время работы: 08.00 - 23.00
Свиблово
Москва, ул. Амундсена, д. 11, корп. 1
+7 (499) 991-29-04
2360
2292
Аптека ЭкономЪ на Римской
время работы: круглосуточно
Римская, Площадь Ильича
Москва, ул. Рабочая д.3/5
+7 (499) 340-12-37
2365
2295
Аптека ЭкономЪ на Беговой
время работы: круглосуточно
Беговая
Москва, 1-й Хорошевский проезд, д. 12, корп. 1
+7 (499) 343-15- 10
2399
2399
Аптека ЭкономЪ Шипиловская 25к1
время работы: круглосуточно
Домодедовская
Москва, ул. Шипиловская, д. 25, корп. 1
+7 (499) 782-65-83
2410
2325
Аптека ЭкономЪ Гольяново
время работы: Круглосуточно
Щелковская
Москва, ул. Хабаровская, д. 12/23
+7 (499) 341-12-03
2278
2278
Аптека ЭкономЪ Шолохова
время работы: 09:00-21:00
Новопепределкино
ул. Шолохова д.22
+7(495)409-37-30
2299
2246
x
Дополнительная информация:

Тип препарата
лекарственный препарат

Форма выпуска
таблетки

Минимальный возраст применения
от 18 лет

Назначение
для сердца

Показания к применению
Хроническая сердечная недостаточность (II-IV класса по классификации NYHA) у пациентов с систолической дисфункцией с целью снижения риска сердечно-сосудистой смертности и госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

Противопоказания
Повышенная чувствительность к сакубитрилу или к валсартану, а также к другим вспомогательным компонентам препарата. Одновременное применение с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), а также период 36 часов после отмены ингибиторов АПФ. Наличие ангионевротического отека в анамнезе на фоне предшествующей терапии ингибиторами АПФ или АРА II. Одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела). Нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд Пью), биллиарный цирроз и холестаз. Препарат Интресто не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности. Беременность, планирование беременности и период грудного вскармливания. Одновременное применение с другими препаратами, содержащими АРА II, т.к. в состав препарата входит валсартан. С осторожностью: Следует соблюдать осторожность при применении препарата Юперио у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела), в т.ч. у пациентов, находящихся на гемодиализе или проходящих процедуру гемодиализа (рСКФ <15 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) в связи с отсутствием данных по безопасности у пациентов данной категории, пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии, с гиповолемией, которая может быть вызвана терапией диуретиками, низкосолевой диетой, диареей или рвотой, а также у пациентов, принимающих препараты, способные увеличивать содержание калия в сыворотке крови (например, калийсберегающие диуретики, препараты калия). Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата со статинами, ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе в связи с отсутствием данных по применению препарата у пациентов данной категории. Пациенты негроидной расы могут быть более подвержены риску ангионевротического отека. Если у Вас одно из перечисленных заболеваний, перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом. Беременность и лактация: Женщины с сохраненной репродуктивной функцией во время лечения препаратом Юперио и в течение недели после его последнего применения должны использовать надежные методы контрацепции. Как и другие препараты, напрямую действующие на РААС, препарат Юперио не следует применять во время беременности. Действие препарата Юперио опосредовано блокадой рецепторов ангиотензина II, поэтому нельзя исключить риск для плода. У беременных женщин, принимавших валсартан, отмечались случаи самопроизвольного прерывания беременности, маловодия и нарушения функции почек у новорожденных. Если на фоне применения препарата Юперио наступила беременность, препарат следует отменить как можно скорее. Поскольку в экспериментальных исследованиях отмечено выделение сакубитрила и валсартана с молоком лактирующих животных, не рекомендуется применять препарат Юперио в период грудного вскармливания. Решение об отказе от грудного вскармливания или об отмене препарата Юперио и продолжении грудного вскармливания следует принимать с учетом важности его применения для матери. Данных о влиянии препарата Юперио на фертильность мужчин и женщин нет. В исследованиях препарата Юперио у животных снижения фертильности отмечено не было.

Влияние на способность управлять транспортом и механизмами
Отсутствуют данные о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и/или механизмами. В связи с возможным возникновением головокружения или повышенной утомляемости следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта или работе с механизмами.

Действующее вещество
валсартан + сакубитрил

Способ применения и дозы
Время приема препарата Юперио не зависит от времени приема пищи. Целевая (максимальная суточная) доза препарата Юперио составляет 200 мг (102,8 мг + 97,2 мг) 2 раза в сутки. Рекомендуемая начальная доза препарата Юперио составляет 100 мг (51,4 мг + 48,6 мг) 2 раза в сутки. У пациентов, не получавших ранее терапию ингибиторами АПФ или АРА II, или получавших эти препараты в низких дозах, начинать терапию препаратом Юперио следует в дозе 50 мг (25,7 мг + 24,3 мг) 2 раза в сутки с медленным повышением дозы (удваивание суточной дозы 1 раз в 3-4 недели). В зависимости от переносимости дозу препарата Юперио следует увеличивать в два раза каждые 2-4 недели вплоть до достижения целевой (максимальной суточной) дозы 200 мг (102,8 мг + 97,2 мг) 2 раза в сутки. Применение препарата Юперио возможно не раньше чем через 36 часов после отмены ингибитора АПФ, так как в случае одновременного применения может возникнуть ангионевротический отек. Так как в состав препарата Юперио входит АРА II валсартан, его не следует применять одновременно с другим препаратом, в состав которого входит АРА II. Если у пациентов возникают проблемы с переносимостью препарата Юперио (клинически выраженное снижение АД, гиперкалиемия, нарушение функции почек), следует рассмотреть вопрос о временном снижении дозы или коррекции дозы сопутствующих лекарственных препаратов. Пациенты особых категорий Пациенты с нарушением функции почек У пациентов с нарушениями функции почек легкой (рСКФ 60-90 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) или умеренной степени тяжести (рСКФ 30-60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) дозу препарата корректировать не требуется. Данных по применению препарата Юперио у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени тяжести (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) недостаточно, поэтому при применении препарата Юперио у данной категории пациентов рекомендуется соблюдать осторожность. Пациенты с нарушением функции печени У пациентов с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) дозу препарата Юперио корректировать не требуется. Препарат Юперио не рекомендуется применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет Данных по безопасности и эффективности применения препарата Юперио у детей и подростков нет. Применение у пациентов старше 65 лет У пациентов старше 65 лет коррекция дозы не требуется.

Побочные действия
Выявленные нежелательные явления (НЯ) соответствовали фармакологическим характеристикам препарата Юперио и сопутствующим заболеваниям, имеющимся у пациентов. Наиболее часто встречавшимися НЯ были выраженное снижение артериального давления, гиперкалиемия и нарушение функции почек, вызванные коррекцией дозы препарата Юперио или прекращением терапии. Частота НЯ не зависела от пола, возраста или расовой принадлежности пациентов. НЯ перечислены в соответствии с системно-органным классом медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности МеdDRА. В пределах каждого системно-органного класса НЯ распределены по частоте возникновения в порядке уменьшения их важности. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (1/10); часто (от 1/100 до <1/10); нечасто (от /1,000 до <1/100); редко (от 1/10000 до <1/1000); очень редко (<1 /10000), включая отдельные сообщения. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гиперкалиемия; часто - гипокалиемия. Нарушения со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - ортостатическое головокружение. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго. Нарушения со стороны сосудов: очень часто - выраженное снижение АД; часто - обморок, ортостатическая гипотензия. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диарея, тошнота. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - ангионевротический отек. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - нарушение функции почек; часто - почечная недостаточность (в т.ч. острая почечная недостаточность). Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - повышенная утомляемость, астения. Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Условия хранения
При температуре не выше 25° С. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности: 30 месяцев.

Передозировка
Данных о передозировке препаратом Юперио у человека недостаточно. Однократное применение препарата в дозе 1200 мг и многократное в дозе 900 мг у здоровых добровольцев сопровождалось хорошей переносимостью. Наиболее вероятным симптомом передозировки является выраженное снижение АД, обусловленное антигипертензивным действием действующих веществ. В этом случае рекомендовано симптоматическое лечение. При случайной передозировке следует вызвать рвоту (если препарат был принят недавно) или провести промывание желудка. В случае возникновения выраженного снижения АД в качестве терапии необходимо внутривенное введение 0,9% раствора натрия хлорида, пациента следует уложить, приподняв ноги, на необходимый для терапии период времени, принять активные меры по поддержанию деятельности сердечно-сосудистой системы, включая регулярный контроль деятельности сердца и дыхательной системы, объема циркулирующей крови (ОЦК) и количества выделяемой мочи. Удаление действующих веществ при проведении гемодиализа маловероятно, поскольку значительная их часть связывается с белками плазмы крови.

Особые указания
Выраженное снижение АД У пациентов, получавших препарат Юперио, отмечались случаи клинически выраженной артериальной гипотензии. При возникновении выраженного снижения АД следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы диуретиков, сопутствующих гипотензивных средств, а также об устранении причин возникновения выраженного снижения АД (например, гиповолемии). Если, несмотря на эти меры, выраженное снижение АД сохраняется, дозу препарата Юперио следует уменьшить или препарат следует на время отменить. Окончательная отмена препарата обычно не требуется. Вероятность возникновения выраженного снижения АД, как правило, выше у пациентов с гиповолемией, которая может быть вызвана терапией диуретиками, низкосолевой диетой, диареей или рвотой. Перед началом применения препарата Юперио следует провести коррекцию содержания натрия в организме и/или восполнить ОЦК. Нарушения функции почек Как и любой другой препарат, действующий на РААС, препарат Юперио может вызывать ухудшение функции почек. В сравнительном исследовании безопасности и эффективности (по сравнению с эналаприлом) клинически значимые нарушения функции почек отмечались редко, а препарат Юперио в связи с подобными нарушениями отменяли реже (0,65%), чем эналаприл (1,28%). В случае клинически значимого ухудшения функции почек следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы препарата Юперио. При применении препарата Юперио у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек следует соблюдать осторожность. Гиперкалиемия Как и любой другой препарат, действующий на РААС, препарат Юперио может увеличивать риск развития гиперкалиемии. В сравнительном исследовании безопасности и эффективности (по сравнению с эналаприлом) клинически значимая гиперкалиемия отмечалась редко; препарат Юперио в связи с гиперкалиемией был отменен у 0,26% пациентов, а эналаприл - у 0,35% пациентов. Препараты, способные увеличивать содержание калия в сыворотке крови (например, калийсберегающие диуретики, препараты калия) одновременно с препаратом Юперио следует применять с осторожностью. В случае возникновения клинически значимой гиперкалиемии следует рассмотреть такие меры, как снижение потребления калия с пищей или коррекция дозы сопутствующих препаратов. Рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови, в особенности у пациентов с такими факторами риска, как тяжелые нарушения функции почек, сахарный диабет, гипоальдостеронизм или диета с высоким содержанием калия. Ангионевротический отек На фоне применения препарата Юперио отмечались случаи развития ангионевротического отека. При возникновении ангионевротического отека препарат Юперио следует немедленно отменить и назначить надлежащее лечение и наблюдение за пациентом до полного и стойкого разрешения всех возникших симптомов. Повторно назначать препарат Юперио не следует. В случаях подтвержденного ангионевротического отека, при котором отек распространялся только на лицо и губы, данное состояние, как правило, разрешалось без вмешательства, хотя применение антигистаминных средств способствовало облегчению симптомов. Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. В тех случаях, когда отек распространяется на язык, голосовые складки или гортань, что может привести к обструкции дыхательных путей, необходимо немедленно начать надлежащее лечение, например подкожное введение раствора эпинефрина (адреналина) 1:1000 (0,3-0,5 мл), и/или принять надлежащие меры по обеспечению проходимости дыхательных путей. У пациентов, в анамнезе у которых имеется ангионевротический отек, вызванный применением ингибитора АПФ или АРА II, препарат Юперио применять не следует. Пациенты негроидной расы могут быть более подвержены риску ангионевротического отека. Пациенты со стенозом почечной артерии Как и другие препараты, действующие на РААС, препарат Юперио может вызывать повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий. У пациентов со стенозом почечной артерии препарат следует применять с осторожностью, регулярно контролируя функцию почек.

Взаимодействие
Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (статины) Данные исследований показывают, что сакубитрил подавляет активность переносчиков ОАТР1В1 и ОАТР1В3. Препарат Юперио может увеличивать системную экспозицию таких субстратов ОАТР1В1 и ОАТР1В3, как статины. У пациентов, получавших препарат Юперио одновременно с аторвастатином, максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) аторвастатина и его метаболитов увеличивалась до 2 раз, a AUC - до 1,3 раз. По этой причине препарат Юперио одновременно со статинами следует применять с осторожностью. Силденафил У пациентов с выраженным повышением АД, получающих препарат Юперио (до достижения равновесной концентрации), однократное применение силденафила усиливало антигипертензивное действие по сравнению с применением препарата Юперио в монотерапии. По этой причине у пациентов, получающих Юперио, применять силденафил или другой ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа следует с осторожностью. Предполагаемые лекарственные взаимодействия, которые необходимо учитывать Калий Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например, триамтерена и амилорида), антагонистов минералокортикоидов (например, спиронолактона и эплеренона), препаратов калия или калийсодержащих заменителей поваренной соли может вызывать повышение содержания калия и концентрации креатинина в сыворотке крови. У пациентов, получающих препарат Юперио одновременно с этими препаратами, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая избирательные ингибиторы циклооксигеиазы-2 (ингибиторы ЦОГ-2) Применение препарата Юперио одновременно с НПВП у пациентов в возрасте старше 65 лет, у пациентов с гиповолемией (включая пациентов, получающих диуретики) и у пациентов с нарушениями функции почек может увеличивать риск ухудшения функции почек. У пациентов, получающих препарат Юперио одновременно с НПВП, при назначении подобной схемы лечения и в случае ее изменения рекомендуется контролировать функцию почек. Препараты лития Возможность лекарственного взаимодействия между препаратом Юперио и препаратами лития не изучали. При одновременном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ и АРА II отмечалось обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и усиление, в связи с этим, токсических проявлений. У пациентов, получающих препарат Юперио вместе с препаратами лития, рекомендуется тщательно контролировать содержание лития в сыворотке крови. В случае дополнительного применения диуретического лекарственного препарата риск токсического действия лития может увеличиваться. Белки-переносчики Активный метаболит сакубитрила (LBQ657) и валсартан являются субстратами белков-переносчиков ОАТР1В1, ОАТР1В3 и ОАТ3; валсартан также является субстратом белка-переносчика МRР2. У пациентов, получающих препарат Юперио одновременно с ингибиторами ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОАТ3 (например, рифампицином и циклоспорином) или МРR2 (например, ритонавиром) может увеличиваться системная экспозиция LBQ657 или валсартана соответственно. В начале и в момент завершения совместного применения препарата Юперио и данной группы препаратов требуется соблюдать осторожность. Отсутствие значимых лекарственных взаимодействий В случае применения препарата Юперио в комбинации с фуросемидом, дигоксином, варфарином, гидрохлоротиазидом, амлодипином, метформином, омепразолом, карведилолом, нитроглицерином внутривенно (в/в) или комбинированным препаратом левоноргестрела и этинилэстрадиола клинически значимых взаимодействий выявлено не было. Взаимодействий с атенололом, индометацином, глибенкламидом (глибуридом) или циметидином при совместном применении с препаратом Юперио не ожидается. Взаимодействия с изоферментами системы цитохрома Р450 Имеющиеся исследования демонстрируют, что вероятность лекарственных взаимодействий, опосредованных изоферментами цитохрома СYР450, невелика, так как комплекс действующих веществ в незначительной степени метаболизируется при участии изоферментов СYР450. Комплекс действующих веществ препарата Юперио не является ингибитором или индуктором изоферментов СYР450.

Фармакологическое действие
Фармакодинамические эффекты сакубитрила и валсартана, входящих в состав препарата, оценивали после его однократного и многократного применения у здоровых добровольцев, а также у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Отмечающиеся эффекты соответствовали механизму действия комплекса действующих веществ, состоящем в одновременном подавлении неприлизина и блокаде РААС. В семидневном исследовании у пациентов со сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка, в котором валсартан применяли в качестве контроля, применение сакубитрила и валсартана приводило к статистически значимому кратковременному увеличению натрийуреза, увеличению концентрации цГМФ в моче и снижению концентрации предсердного натрийуретического пептида (MR-proANP) и N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в плазме крови (по сравнению с валсартаном). В 21-дневном исследовании у пациентов со сниженной ФВ левого желудочка применение сакубитрила и валсартана вызывало статистически значимое увеличение концентрации предсердного натрийуретического пептида (ANP) и цГМФ в моче и концентрации цГМФ в плазме крови, а также снижение плазменных концентраций NT-proBNP, альдостерона и эндотелина-1 (по сравнению с исходным состоянием). Кроме того, применение сакубитрила и валсартана блокирует AT1-рецептор, на что указывает увеличение активности и концентрации ренина в плазме крови. В другом исследовании комплекс сакубитрила и валсартана вызывал более выраженное снижение концентрации NT-proBNP в плазме крови и более значительное повышение концентраций мозгового натрийуретического пептида (BNP) и цГМФ в моче, чем эналаприл. В то время как BNP является субстратом неприлизина, NT-proBNP таковым не является. Поэтому NT-proBNP, в отличие от BNP, можно использовать в качестве биомаркера при мониторинге пациентов с сердечной недостаточностью, получающих комплекс сакубитрила и валсартана. В исследовании с подробным изучением интервала QTc у здоровых добровольцев мужского пола применение комплекса сакубитрила и валсартана однократно в дозах 400 мг и 1200 мг не оказывало эффекта на реполяризацию сердца. Неприлизин - один из нескольких ферментов, участвующих в метаболизме амилоида- (А) головного мозга и спинномозговой жидкости (СМЖ). На фоне применения комплекса сакубитрила и валсартана в дозе 400 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель у здоровых добровольцев концентрации А l-38 в СМЖ увеличивалось; при этом концентрации А 1-40 и 1-42 в СМЖ никак не менялось. Клиническое значение этого факта неизвестно. В клиническом исследовании применение комплекса сакубитрила и валсартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью статистически достоверно снижало риск летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с острой сердечной недостаточностью (21,8% в группе исследуемого препарата против 26,5% в группе эналаприла). Абсолютное снижение риска летального исхода по причине сердечнососудистой патологии или госпитализации в связи с острой сердечной недостаточностью составляло 4,7% (3,1% для риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии и 2,8% для первичной госпитализации в связи с острой сердечной недостаточностью). Относительное снижение риска по сравнению с эналаприлом составляло 20%. Эффект отмечен на ранних этапах применения препарата и сохранялся на протяжении всего периода исследования. Развитию эффекта способствовали оба действующих компонента препарата. Частота случаев внезапной смерти, которые составляли 45% всех летальных исходов по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 20% по сравнению с группой эналаприла (отношение рисков (hazard ratio, HR) 0,80, р=0,0082). Частота случаев развития недостаточности сократительной функции сердца, которая являлась причиной летального исхода в 26% случаев по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 21% по сравнению с таковым показателем в группе эналаприла (HR 0,79, р=0,0338).

Состав
Действующее вещество: валсартан - 25.7 мг, сакубитрил - 24.3 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза, кросповидон, магния стеарат, тальк, кремния диоксид коллоидный

Источник
Справочник лекарственных препаратов Видаль

Регистрационный номер
ЛП-003532

Дата государственной регистрации
2016/03/25 00:00:00

© 2021 "Аптека ЭкономЪ"
Создание сайта — Kulina.Biz